In vivo доказательства микроструктурной гипо

Молекулярная психиатрия (2023 г.) Цитировать эту статью

228 Доступов

2 Альтметрика

Подробности о метриках

Синдром делеции 22q11.2, или 22q11.2DS, представляет собой генетический синдром, связанный с высоким уровнем заболеваемости шизофренией и расстройствами аутистического спектра, а также с широко распространенными структурными и функциональными нарушениями во всем мозге. Экспериментальные модели на животных выявили дефицит связности нейронов, например, уменьшение длины аксонов и сложность их ветвления, как основной механизм, лежащий в основе атипичного развития мозга при 22q11.2DS. Однако до сих пор неясно, могут ли наблюдаться нарушения морфологии аксонов у людей с 22q11.2DS. Здесь мы предоставляем беспрецедентную характеристику микроструктуры белого вещества in vivo у участников с 22q11.2DS (12–15 лет) и людей с типичным развитием (8–18 лет) с использованием специального сканера магнитно-резонансной томографии, чувствительного к морфологии аксонов. Богатый массив показателей диффузной МРТ извлекается для представления микроструктурных профилей типичного и атипичного развития белого вещества и предоставления новых доказательств различий в связности у людей с 22q11.2DS. Недавнее крупномасштабное исследование 22q11.2DS консорциумом выявило более высокую диффузионную анизотропию и снижение общей диффузионной подвижности воды как характерные микроструктурные изменения белого вещества у людей в широком возрастном диапазоне (6–52 года). Мы наблюдали аналогичные результаты в трактах белого вещества, включенных в это исследование, в дополнение к выявлению дефицита морфологии аксонов. Это, в сочетании со снижением объема путей, подтверждает гипотезу о том, что аномальная микроструктурная связь в 22q11.2DS может быть опосредована плотно упакованными аксонами с непропорционально малыми диаметрами. Наши результаты дают представление о фенотипе белого вещества 22q11.2DS in vivo и способствуют дальнейшему изучению общих особенностей нарушений развития нервной системы и психических расстройств.

Синдром делеции 22q11.2 (22q11.2DS) обусловлен микроделецией размером от 1,5 до 3 Мб на хромосоме 22 [1]. Это наиболее распространенный патогенный вариант числа копий (CNV), с предполагаемой распространенностью 1 на 2000–6000 живорождений [2]. 22q11.2DS препятствует развитию нервной системы во многих системах, что приводит к порокам развития сердца, дисморфологии лица, иммунодефициту и судорогам/эпилепсии, а также значительно повышает риск нарушений развития нервной системы и психических расстройств, включая неспособность к обучению, РАС, СДВГ, расстройства координации развития и шизофрения [3,4,5]. Возникновение этого синдрома имеет весьма вариабельную экспрессивность, но может дать уникальную возможность охарактеризовать характерные черты, также присутствующие у людей со сложными идиопатическими состояниями, такими как шизофрения [6].

Генетические, посмертные и нейровизуализационные исследования у пациентов с шизофренией показали, что аномальная функциональная интеграция и нарушения структурных связей белого вещества являются ключевыми особенностями невропатологии при этом болезненном состоянии [7,8,9]. Однако шизофрения имеет общие симптомы и черты со многими другими расстройствами нервного развития и психическими расстройствами; тем самым бросая вызов специфическому для заболевания фенотипу, который можно измерить с помощью технологий in vivo. 22q11.2DS уже давно предлагается в качестве важной генетической модели и модели развития шизофрении, поскольку ею страдают до 20–40% людей с 22q11.2DS [3]. Приняв подход, основанный на генотипе, новое понимание того, как 22q11.2DS связано с выраженными фенотипами мозга, теперь возможно даже у небольшого числа людей [10].

Нейрональная связь была идентифицирована как ключевой фактор в нейробиологии 22q11.2DS [11]. Используя экспериментальные модели животных, нарушения выработки клеточной энергии были связаны с дефицитом нейронов, таким как снижение пролиферации и изменение морфологии аксонов, дендритов и синапсов [12, 13]. В свою очередь, это приводит к снижению связности дальних трактов белого вещества и нарушению синхронности нейронной активности [14]. Развитие белого вещества для оптимальной коммуникации мозга требует сложной координации типов нейронов и глиальных клеток для точной настройки времени и синхронности потенциалов действия во всем мозге [15]. Сюда входят тонкие изменения в морфометрии и упаковке аксонов [16], миелинизации [17], синаптической плотности и нейрохимических медиаторах. Таким образом, лучшее понимание атипичных связей в белом веществе требует углубленной оценки факторов, которые могут способствовать тенденциям, наблюдаемым в исследованиях на людях.